[류제경 교수 연구팀] EZH1 돌연변이가 갑상선암 진행을 촉진하는 후성유전 조절 원리 규명
Thyroid cancer-associated EZH1 Q571R mutation drives chromatin compaction and H3K27me3 invasion into active chromatin
우리 학부 류제경 교수 연구팀은 서울대학교 의과대학 약리학교실 이철환 교수, 서울대병원 외과 이규언 교수 공동연구팀과 함께 갑상선암에서 반복적으로 발견되는 EZH1 Q571R 돌연변이가 암세포의 후성유전체를 재편해 종양 성장을 촉진하는 새로운 분자 기전을 규명했다. 이번 연구 결과는 세계적 권위의 국제학술지 Molecular Cell에 게재됐다. 이번 연구는 암이 DNA 염기서열 변화뿐 아니라, 유전자 발현을 조절하는 후성유전 정보의 이상을 통해서도 진행될 수 있음을 보여준다.
EZH1은 후성유전 조절 복합체인 PRC2의 구성 단백질이다. PRC2는 H3K27me3라는 억제성 히스톤 표지를 만들어 특정 유전자의 발현을 억제하는 역할을 한다. 지금까지 암 연구에서는 같은 PRC2 복합체의 다른 촉매 단백질인 EZH2가 주로 연구되어 왔지만, EZH1 돌연변이가 암에서 어떤 방식으로 작용하는지는 잘 알려져 있지 않았다.
류제경 교수팀은 서울대학교 의과대학 약리학교실 이철환 교수, 서울대병원 외과 이규언 교수 공동연구팀과 함께 여포성 및 호산성 갑상선 종양에서 EZH1 Q571R 돌연변이가 반복적으로 발견되는 점에 주목했다. 연구팀은 생물물리 분석을 진행해 갑상선암에서 해당 돌연변이의 기능을 분석했다. 그 결과 EZH1 Q571R 돌연변이가 PRC2 복합체의 촉매 활성과 염색질 응축 능력을 증가시키는 사실을 밝혔다. 연구팀은 특히 EZH1 Q571R 돌연변이가 기존 후성유전 조절 모델에서는 설명되지 않았던 현상을 발견했다.
이러한 변화는 단순한 분자 수준의 현상에 그치지 않았다. EZH1 Q571R을 가진 세포 및 환자 종양 조직에서 종양 억제 유전자의 발현이 감소했고, 염색질 구조 이상과 관련된 유전체 불안정성도 증가했다. 또한 동물모델에서는 EZH1 Q571R을 발현하는 갑상선암 세포가 정상형 EZH1을 발현하는 세포보다 더 빠르게 성장하는 양상을 보였다. 이는 여포성 및 호산성 갑상선 종양에서 반복적으로 관찰되는 EZH1 돌연변이의 생물학적 의미를 설명하는 중요한 단서가 된다.
류제경 교수 및 김도균 학생은 "인간 치명적 후성유전 질환의 원인을 의료·생물·오믹스·물리를 융합한 접근으로 규명하고, EZH1 돌연변이가 염색체 응축을 강화한다는 사실을 단분자 생물물리 기법으로 최초 규명했다. 앞으로도 후성유전 변이의 생물물리학적 원인 규명 연구를 선도해 나가겠다." 라고 말하였다.
Dysregulation of Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) contributes to cancer. Of its catalytic subunits, Enhancer of Zeste (EZH) 1 and EZH2, EZH2 mutations are extensively studied, but the role of EZH1 in cancer remains largely unexplored. Here, we investigate the thyroid cancer-associated EZH1Q571R mutation and uncover a mechanism that extends beyond catalytic gain of function. Using biochemical, single-molecule, epigenomic, and transcriptomic analyses, we demonstrated that EZH1Q571R significantly enhances chromatin compaction and stimulates PRC2-EZH1 catalytic activity, thereby rewiring PRC2-chromatin interactions. This altered engagement enables PRC2 activity within H3K36me2-marked chromatin typically refractory to H3K27 methylation, leading to widespread epigenetic and transcriptional reprogramming. Notably, enhanced chromatin compaction is observed with EZH1Q571R but not with the corresponding EZH2Q570R mutation, indicating an EZH1-specific mechanism. Functionally, EZH1Q571R accelerated tumor growth in vivo and induced pronounced micronuclei formation ex vivo, reflecting aberrant chromatin compaction and genome instability. Together, our study demonstrates that EZH1Q571R promotes a permissive epigenomic landscape for the progression of follicular thyroid cancer.